KARSINOMA HEPATOSELULAR

KARSINOMA HEPATOSELULAR


Pendahuluan

Karsinoma hepatoselular (KHS) merupakan salah satu kanker yang paling umum ditemukan diseluruh dunia. Diperkirakan terjadi 500- 600 ribu kematian setiap tahunnya karena KHS. 1,2
Karsinoma hepatoselular merupakan tumor ganas yang berasal dari sel hepatosit dan merupakan tumor hati primer dengan angka kematian yang masih tinggi. Umumnya pasien meninggal tidak lama setelah diagnosis ditegakkan, ini disebabkan karena penderita biasanya datang berobat sudah dalam keadaan lanjut dan sampai saat ini belum ada satu pengobatan pun yang memuaskan.1
Diagnosis pasti karsinoma hepatoselular ditegakkan dengan pemeriksaan patologi anatomik melalui biopsi hati. Dewasa ini biopsi hati lebih sering dilakukan dengan mempergunakan jarum halus (FNB = fine needle biopsy) atau lebih dikenal sebagai biopsi aspirasi.1
Telah banyak diketahui hubungan antara KHS dan beberapa faktor penyebab seperti infeksi virus hepatitis B (VHB), hepatitis C dan alkohol, namun proses molekuler terjadinya KHS karena faktor-faktor tersebut masih belum dimengerti. 1,3


Etiologi
Karsinoma hepatoselular disebabkan oleh beberapa faktor, faktor yang berperan penting adalah infeksi virus hepatitis B (VHB), virus hepatitis C (VHC) kronis 2,3 dan aflatoksin sebagai zat karsinogenik. Faktor genetik, imunologi, makanan dan lingkungan turut berperan dalam terjadinya KHS. Beberapa penyebab lain yang dihubungkan dengan KHS antaralain : hemokromatosis, pemaparan oleh vinil klorida, infestasi Schistosoma japonica, defisiensi alfa 1 antitripsin, tirosinosis dan metotreksat yang menginduksi sel hati.2-4




Gambar 1. Penyebab Karsinoma Hepato Seluler
Dikutip dari 2


Manifestasi klinis
Pada awalnya penyakit KHS berlangsung pelan, tanpa adanya keluhan atau gejala yang jelas, sehingga pasien tidak mengetahui sampai tumor mencapai ukuran yang besar. Pasien bisa merasa lemah, malaise atau kondisi lain yang menyerupai hepatitis.
Keluhan utama yang muncul biasanya nyeri perut atau terabanya masa di perut bagian atas, tidak nafsu makan dan berat badan menurun. Nyeri dirasakan sebagai rasa sakit tumpul atau rasa penuh di kuadran kanan atas, nyeri mendadak yang disebabkan peregangan kapsul karena pembesaran hati atau adanya perdarahan. Pada pemeriksaan fisik ditemukan pembesaran hati dengan konsistensi padat, berbenjol-benjol dan tidak rata, ditemukan pelebaran vena dan asites . 5



Patogenesis


Infeksi virus hepatitis B kronis

Karsinoma hepatoselular merupakan komplikasi yang bisa berasal dari infeksi Virus hepatitis B, namun mekanisma pasti timbulnya KHS karena infeksi VHB kronis masih belum jelas. Diduga respon imun terhadap VHB berperan dalam timbulnya KHS.3 Pasien dengan tanda infeksi VHB aktif beresiko 10,4 kali lebih besar dibanding dengan pasien tanpa infeksi aktif. Pada bayi dan anak, terdapat 2 pola penularan, secara vertikal dan horizontal. Penularan horizontal dari orang tua terjadi melalui jalur parenteral seperti transfusi, suntikan dengan jarum suntik tercemar, tindik kuping, khitan atau melalui luka. Penularan secara vertikal terjadi saat proses persalinan, akibat darah ibu yang mengkontaminasi bayi. Infeksi perinatal ini berperan sebagai penyebab kronisitas dan keganasan karena daya penghancur hepatosist yang mengandng VHB pada bayi belum sempurna, sehingga DNA virus lebih luas berintegrasi dengan DNA hepatosit .3
Antivirus sel T berperan penting dalam mengontrol infeksi VHB, respon sel T yang kuat pada pasien VHB akan membunuh virus sehingga pasien menjadi sembuh, namun hal ini tidak terjadi pada penderita infeksi VHB kronis, dimana respon sel T tidak efektif. Respons sel T yang tidak efektif ini akan menyebabkan infeksi persisten pada penderita infeksi VHB kronis. Infeksi VHB kronis ini merupakan lingkungan mitogenik dan mutagenik yang akan merusak susunan genetik dan kromosom sel, dimana DNA VHB akan masuk dalam susunan DNA sel, terjadi microdeletions pada DNA sel sehingga kontrol pertumbuhan sel terganggu. Pada kasus kronis terjadi siklus penghancuran dan regenerasi sel hati terinfeksi yang akan berakhir pada KHS.3,6



Gambar 2. Hipotesis Karsinoma Hepastoseluler pada infeksi hepatitis
virus B
Dikutip dari 6

Mekanisme perubahan dari infeksi VHB kronis menjadi KHS belum jelas, suatu teori menerangkan bahwa KHS timbul setelah beberapa tahun setelah infeksi VHB kronis, yang mempermudah terjadinya kerusakan kromosom sehingga mencetuskan KHS, namun teori lain menyatakan sebagian besar tumor mengandung DNA VHB dan mikrodeletion pada susunan DNA, sehingga pembelahan sel tidak teratur. Secara invitro, terdapat kerusakan pada gen X VHB, suatu bagian dari susunan genom VHB yang akan menyebabkan pembelahan sel tidak terkontrol dan menghambat fungsi gen p53 ( anti onkogen sel). 3,5 Salah satu produk dari gen X adalah asam amino 154 yang diduga berperan penting dalam proses onkogenesis.2,3,6


Gambar 3. Gen VHB dan VHC, Genom VHB ditunjukan dengan bentuk
sirkular, garis tebal menunjukan env ( envelop atau surface ),
polimerase, X dan produk inti (core and e antigen ).
Dikutip dari 2

Kerusakan sel hati oleh reaksi terhadap protein VHB akan mencetuskan regenerasi sel hati, kerusakan DNA karena teroksidasi dan berakhir dengan KHS.3
Peningkatan VHB dalam sel akan meningkatkan kemungkinan terjadinya KHS melalui beberapa cara, polipeptida envelope bersifat hepatotoksik dan memacu timbulnya keganasan, produksi berlebihan envelope ini akan menumpuk dalam Retikulum endoplasma (ER) sel dan menimbulkan stres yang akan mengganggu proses reduksi-oksidasi sel dan menurunkan sintesis glutation, hal ini akan menimbulkan stres oksidatif. Stres oksidatif akan mempengaruhi metabolisme sel, mempercepat proses mutasi, perubahan proliferasi sel dan pada stres oksidatif berat, akan menimbulkan kematian sel, hati akan membelah untuk mengganti sel-sel yang mati ini, namun pembelahan berlangsung tidak terkontrol sehingga timbul KHS. 3
Stres oksidatif juga akan mengaktifkan sel stelata yang berfungsi untuk mengatur proses pertumbuhan dan diferesiasi sel. Sel stelata merupakan sel fibrogenik utama dalam hati yang bereaksi terhadap sitokin, faktor pertumbuhan dan kemokin, sebagai reaksi terhadap kerusakan sel hati. Fungsi sel ini adalah memproduksi suatu matriks ekstrasel sebagai tempat untuk pertumbuhan dan diferensiasi sel. Aktivasi sel stelata kronis akan menimbulkan fibrogenesis dan peningkatan proliferasi sel hepatosit yang pada akhirnya akan menjadi KHS.2 Gambar 4.
Respon imun yang tidak efektif selama infeksi VHB kronis merupakan faktor onkogenik pada KHS, jika respon imun sel T mampu menghancurkan VHB maka infeksi VHB akan berakhir, tapi jika respon imun tidak efektif untuk menghancurkan VHB, maka timbul proses nekroimflamasi kronis yang diikuti dengan penggantian sel baru yang tidak terkendali sehingga berakhir pada KHS.3



Gambar 4. Infeksi virus kronis dan stres sel yang berakhir ke kerusakan sel hati dan
KHS
Dikutip dari : 2



Gambar 5: Proses terjadinya keganasan hepatosit karena proses infeksi, kerusakan dan proses pergantian sel.
Dikutip dari 2


Imunobiologi infeksi VHB dan VHC kronis

Telah banyak di kemukakan peran Sel T dalam perjalanan infeksi VHB dan VHC kronis serta KHS. Sel T killer yang aktif akan menghancurkan virus pada saat infeksi akut, jika respon ini tidak adekuat, maka penderita akan menjadi karier kronis. 2
Sistem imun dalam patogenesis infeksi VHB meliputi sel B, T dan sel Natural Killer (NK). Masing-masing sel tersebut akan mempengaruhi sel mieloid dan sel non hepatosit sebagai akibat adanya infeksi pada sel hepatosit. Suatu zat menyerupai glikolipid, alkil α-aza galactose, α-galactosal-ceramide , akan mengaktifkan gen pertahanan sel dan mengurangi replikasi virus hanya pada sel yang terinfeksi virus. 2


Aflatoksin
Aflatoksin merupakan metabolit Aspergillus flavus, suatu substansi karsinogenik hepatotosik. Aflatoksin bisa mencemari bahan makanan yang disimpan dalam keadaan lembab seperti jagung, beras, kacang tanah, kedelai dan gandum. Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan metabolit utama yang diproduksi oleh jamur ini dan diketahui merupakan zat karsinogenik hati yang paling poten. AFB1 yang masuk dalam tubuh, oleh hati akan dimetabolisme melalui sistem MPO (microsomal mixed-function-oxydase) yang dapat mendetoksifikasi sifat karsinogen zat kimia menjadi lebih lemah. Hasil metabolit tersebut seperti AFM1, AFQ1 yang mampu berikatan dengan DNA dan RNA. 3,4

Aflatoksin dan mutasi p53 pada KHS

Terdapat hubungan antara mutasi pada kodon 249 p53, paparan AFB1 dan kasus KHS, namun mekanisme terjadinya mutasi kodon pada paparan AFB1 masih belum jelas. Mutasi kodon 249 pada p53 ini merupakan indikator adanya paparan AFB1 dimasa lampau. 4